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聽余金權、Phil S.Baran等化學大咖侃大山:改變世界的合成科學

來源(未來論壇( ID:futureforum))   2019-05-14
導讀:為什么要做科學家?項目成功了科學家怎么慶祝?有機化學會引領下一代工業革命嗎?AI和有機化學會碰撞出怎樣的火花?以“改變世界的合成科學”為題的第44期理解未來講座把6位優秀科學家聚在一起,讓他們給大家講講科學世界有多精彩。參加對話的有“華人科學家主持第一人”Scripps研究所的余金權教授、同樣來自Scripps的合成化學大牛Phil S.Baran教授和Floyd Romesberg教授、北京大學化學與分子工程學院的陳鵬、雷曉光教授和北京生命科學研究院高級研究員的黃牛博士。


 為什么要做科學家?

 

余金權:首先要感謝Phil和Floyd的精彩演講,讓我們了解到兩位杰出的科研成果。



參加講座的不僅有化學家,也有非化學專業的觀眾,我看到還有很多小朋友。我相信坐在臺上的幾位科學家不僅能做學術演講,也能夠向臺下的普通觀眾解釋清楚你們做的是什么樣的工作,怎樣讓生活更美好。我們先從一個簡單的問題開始,然后再問難答的問題。


第一個問題是你們幾位為什么要做科學家?因為科學是要面對一個又一個挑戰的。又是什么讓你們愛上科學的?從Phil先開始?

 

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余金權教授(左)和Phil S.Baran教授(右)


Phil: 其實,我小時候是很喜歡藝術的,但我好像沒什么藝術天分。我也很想做宇航員,但身體協調性不夠好。后來我意識到,作為一名化學家,我既可以做藝術家,又可以做宇航員。我是在高中時發現我對化學的熱情的,化學世界有無限的探索、創新、藝術性,但同時又能夠幫助全人類。

 

余金權:嗯,聽起來挺合理的。但你這么壯,肌肉這么發達,你怎么不去打拳擊啊?練健美也是不錯的選擇啊(全場笑)。

 

Phil:打拳擊不能幫助全人類。

 

余金權:你也許能當拳擊明星哦。不過那樣的話,我們這代人就失去一位偉大的化學家了。Floyd呢?你有什么想法?

 

Floyd:這個問題有點不好回答。我高中的時候,成績沒有很好,也沒想那么多選專業的事情。我爸是個化學家,所以等我要報大學選專業的時候,就選擇了化學專業,因為我也不知道我該選啥。而且剛開始的時候我做得也沒有很好,但就是有那么一瞬間,我開竅了。我發現做科學家是非常幸運的事情,我不用像其他人那樣每天做著重復性的工作,被任務驅趕。我是個好奇心很旺盛的人,我對很多事情感興趣。科學就是問問題然后努力尋找答案的領域,我喜歡這種感覺。


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Floyd Romesberg 教授


余金權:這個答案我很有共鳴。這個問題看似簡單,但其實非常重要。需要強調的是,人只有對所做的事情充滿激情的時候,才能充分發揮出他/她的個人潛力。Phil和Floyd的回答對我啟發很大,在中國大學里,有個問題困擾過每一個人,就是怎么選研究課題。由于資金、論文等很多因素,很多人選擇的研究課題往往偏重實用性。這樣最后研究的結果往往也就比較實用。但是,如果你的選擇不是那么實用,或者說是選擇更基礎、更興趣驅動一點、更大、更挑戰性的問題會怎么樣呢?看看Floyd,也許你就是那個改變DNA序列或者發現新分子的人。

 

Floyd:我想補充一下,如果你的課題是人家已經探索過的,那你就不夠創新,你也就不會有什么創新性的觀點。做別人已經做過的事情,這不是科學吸引我的地方。就像金權說的那樣,如果你的研究是以興趣為驅動的話,成功和應用前景自然會出現的。

 

余金權:這和藝術家很像。對我來說,Floyd就是科學界的達芬奇(Floyd笑了)。我可以和大家分享一個秘密,Floyd在學習量子力學的知識,他學得非常認真。他想在更深層面上解讀化學,開拓另一個全新的學科也不一定。就像達芬奇一樣,敢于進入全新的領域,然后做出重大發現,進而幫助全人類進步。

下面請陳鵬、黃牛、雷曉光三位來回答一下剛剛的問題,你們為什么要做科學家,你們的科學激情在哪里?不要有壓力。

 

陳鵬:完全沒有壓力,事實上,能參與這個講座我很開心。對我來說,我是很晚才決定要做科學家的。我喜歡探索未知,我也同意Floyd說的,科學是在創新、創造和探索。但此前我確實不是很確定是應該做一名科學家,還是待在工業界,甚至連是不是要從事生物化學專業我都不能確定,我一度很困惑。

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陳鵬教授正在發言(右) 


我是在芝加哥大學獲得的博士學位,后來進入Scripps,和Floyd一樣師從Peter Schultz攻讀博士后。這段經歷真的為我打開了新世界的大門,我和世上最聰明的一群人一起學習,一起實踐,我的好奇心得到充分滿足。我對這段經歷充滿感激,從那時起我才確定我要做科學家。

 

余金權:今天很榮幸請到了黃牛,在座的都是化學家,而你是AI領域的專家。非常感謝你來參加理解未來講座,因為你可以從不同角度為我們解答問題,讓咱們今天的討論變得更加精彩。

 

黃牛:坦白講,不是我想做科學家,而是某種神秘力量選擇我做科學家。(余金權:也許是人工智能選擇了你)對,就像駭客帝國一樣(大家笑)。即使在上大學的時候,我也沒想過要做科學家。我只是做了科學研究,然后發現我做的非常不錯,也做得很開心。我做得好,然后我就繼續做了,就是這么簡單。


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黃牛博士

余金權:就像黃牛精神(全場笑),Just do it(說干就干)。曉光你怎么說?

 

雷曉光:我小時候特別喜歡超級英雄電影,我也夢想有一天拯救世界。我意識到做一名科學家可以讓我的夢想成真,因為你可以用你的智慧或者研究成果為這個世界做出貢獻。我認為成為科學家能讓你成為世界上第一個獲得真理的人。做科學家可以滿足好奇心,了解更多的真相,這感覺太棒了!

 

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 對于科學,可曾迷茫?

 

余金權:在你們的人生中,有沒有處在十字路口的時候呢?這個問題非常重要,你知道很多年輕的研究員都曾迷茫過。我是應該進入工業界呢?還是應該去做科學研究?或是應該去做生意?我這個問題是問在場的所有人的。

 

雷曉光:這是個好問題。當我博士后畢業的時候,我也曾面臨抉擇,到底是要繼續做研究還是進入工業界。我想用我學到的技能去制造藥物。所以我拜訪了很多醫藥公司,我想知道他們在做什么,在做哪方面研究。制藥公司的科研實力是很強的,但后來我還是選擇了學術研究。為什么呢?

 

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雷曉光教授


因為我想要自由,我希望想做什么就做什么。在藥企里,你是要服從命令的,有些項目是你不得不做的,你要有團隊精神。做科學研究的話,你是自由的,你可以想做什么就做什么。


余金權:就是學術自由(academic freedom)。

 

雷曉光:對,學術自由對我來說很重要。

 

陳鵬:我也這么想。我曾經受雇于藥企,你知道藥企的研究實力非常強,但你大多數時候只能專注于一件事情。當我參加學術研討會的時候,發現太多有趣的研究了,做科學研究會給你很多自由去探索,也就是學術自由。這是我后來選擇科學研究的原因,當參加學術會議的時候,你會發現,來自世界各地的科學家會給你很大啟發。

 

Phil:學術自由當然很吸引人,但對我來說不是至關重要。對我來說,最重要的是我的導師。在NYU上學的時候,我遇到了非常非常棒的導師,他不僅在學術上引導我,在生活中也是我的良師益友,可以說改變了我的人生。我的導師讓我也想把畢生經驗傳授給我的學生。

 

 好的導師會影響學生一生

 

余金權:我希望全世界的老師都能聽聽你說的這些。作為一個老師,你有巨大的,巨大的責任,在我們所有人的人生里,只要一個或兩個這樣的老師,就能讓你的整個人生變得不一樣。我想借此機會向全世界的老師們說一句,不論你是小學老師、高中老師還是大學老師,你的所作所為對未來的科學、未來的科學家來說,至關重要。Phil就是個很好的例子,他遇到了一個好老師。我也一樣,我也遇到了好老師。這對我們所有人都很重要,能遇到一個對科學、對學生能夠充滿激情的老師真的太好了。

 

 

 你學術生涯中,最激動人心的時刻

 

雷曉光:我認為在不同的學術階段會有不同的巔峰時刻吧。當我還是個研究生的時候,做了很多自然產物的全合成,都是很復雜的分子。當我完成我的第一個分子全合成,發現樣本和自然分子完全一致的那一刻,我感覺自己在世界之巔。

 

余金權:那感覺跟喝了一整瓶茅臺一樣爽吧?(雷曉光:那必須啊)

 

黃牛:在我去美國讀博士的第一年,我的導師交給我一個任務,需要用到一個化學的數據庫。那個數據庫是3D結構的,非常貴,買的話要花掉我幾年的工資。我就說為什么我們不能自己做一個?所以,我花了幾個月時間,每天只睡幾個小時寫了一個程序。當我發現我的程序成功了,它能把任意形狀的2D結構轉化成3D結構時,我知道我的人生從此不同了。那天我真的是開懷暢飲。

 

陳鵬:和Floyd的故事有點像。我在研究生期間也做蛋白質相關的研究工作。我知道我的蛋白質進行了一些修飾,但我不知道具體發生了什么(化學變化)。我們一直在尋找答案,最后我們發現它實際上發生了半胱氨酸的氧化反應。最開始我們以為形成了硫-硫鍵,但是沒有另一個半胱氨酸可以用來形成硫-硫鍵,事實上我們觀察到的是亞磺酸的形成,半胱氨酸中的巰基被氧化性的物質所氧化就會形成亞磺酸。這是一個非常有趣的發現,因為在那個時候我們不知道半胱氨酸是如何被氧化的,除了形成二硫鍵。就像Floyd說的,我們只想知道它的結構。

 

所以我在接下來的兩個月里得知道生長晶體結構,然后一有時間就去美國阿貢國家實驗室做晶體衍射。阿貢國家實驗室很近只有30英里遠,一有時間我就開車過去,我和他們說我只需要兩個小時做個測試。


最終我們得到了蛋白質的單晶結構, 并發現我的蛋白里面的確有一個氧化的巰基,就像你畫的化學結構或者化學反應,精確的產生在你的蛋白質的某個位置。那一瞬間我覺得我真的找到了真理,非常興奮。

 

余金權:我想問的是,你是怎么慶祝的?我知道Floyd是要帶全組人去拉斯維加斯。

 

陳鵬:我們的成果還不像Floyd那么偉大嘛,如果我也做出那么厲害的研究,我們也去個中國的拉斯維加斯。

 

余金權:只是想告訴年輕人,我們不是只埋頭科研,我們慶祝成功的時候也是很爽的,我們也會享受人生。Phil和Floyd的生活那可是多姿多彩啊。

 

Floyd:你說什么?我怎么聽不懂(笑)。我確實也有過幾個精彩瞬間。一直以來,我接受的訓練都是怎么做好一個化學家。作為一個化學家,你必須非常明確每一步工作,然后才能繼續。當我轉去做生物的時候,我當時做的事情,按照今天的標準,真的是微不足道,就是做克隆。你進入一個有機體,抓取一些它的基因,以一種你能做到的方式轉移它,然后表達在一個生物模型中。這個基因操控的整個步驟在現在看來是非常簡單直接的。但在當時,所有操作都必須你自己做,那是有一些難度的。每個步驟都是盲操作,因為你看不到那些DNA:切割、粘貼、凈化、沉淀,最后把它粘到質粒中來做測序。

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手動測序,圖片來源:www.floridamuseum.ufl.edu


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自動測序,圖片來源:www.floridamuseum.ufl.edu


現在的人要做測序就直接把樣品郵寄給一個公司,然后就得到一些GC和AT的字母串,沒有過程就有結果。但在那個時候,你必須親手去讀取大量的測序凝膠,凝膠上的圖案非常漂亮,布滿了小點,它們會以某種方式排列,讓你可以讀懂這些序列,還有DNA中間那些梯子,它們看起來非常漂亮。整個凝膠都會被填滿,你把它們拿起來就可以看到那些排列。

 

這樣的工作我做了兩三個月,作為化學家我在此期間看不到任何明確的證明信息,我認為這些都是無用功。那時我在暗房里,暗房里有詭異的紅色燈光,當我把凝膠做好曝光拿起來的時候,它還在滴水,我終于看到那些我想要的線,我當時就想:“天吶我成功了!“那是屬于我的暗房時刻。

 

第二個精彩瞬間是我當導師的時候,是我最近的工作成果剛剛做出來的時候。那會兒我有個俄羅斯學生叫Dennis Milosheff,他是當年俄羅斯化學奧林匹克競賽的冠軍。是個非常聰明也非常自信的孩子,平時都很冷靜,做什么都非常自信。在一個周五晚上,Dennis在準備實驗,實驗內容是給我們的半合成生命體喂它們生長所需的非自然基質,如果它們生長了我們就開始分析它是如何復制DNA的等等。他還必須監控著沒有添加非自然基質的精子,它們因為沒有非自然基質所以不會生長。


星期五當晚9點,我坐在辦公室里,我現在還清楚記得那個時刻,就好像發生在昨天一樣。Dennis面色蒼白的走進我的辦公室,臉白的跟鬼一樣。我問Dennis怎么了。他說我加入非自然基質的細胞在生長。我說那很好啊。他說我沒加進去的沒有生長。


那個瞬間,我知道我們成功了。那一刻真是和生孩子一樣緊張。

 

余金權:那你有沒有帶著他一起去喝酒慶祝?

 

Floyd:沒有,我把他趕走,然后自己開了一瓶酒(全場笑)。

 

Phil:我這邊有兩個。一個像生命的循環一樣,就是每當有學生從我們這畢業,回想他剛加入實驗室的樣子,對比現在的樣子,心里有喜有悲。喜的是我們把他們培養得很好,他們現在是優秀的科學家了。悲的是他們就要離開我們了。

 

第二個是最讓我開心的事情,是我們的研究成果得到大規模應用。今天我演講里的一個成果已經進入臨床應用階段,有一天它將被用來治療癌癥。只是想想都讓我很開心。

 

余金權:太棒了,我相信對每一個化學家來說,沒什么比自己的發明能夠幫助人類社會更開心的事情了。


 有機化學會引導下一次工業革命嗎?


余金權:好,我下一個問題是,你們認為有機化學會領導下一次工業革命?

 

Phil:這個問題是存在爭議的。有一種說法是,工業革命已經離不開有機合成化學了。沒有有機合成化學就沒有今天的生物科技,它已經成為所有學科的基礎。以手機為例,iPhone簡直改變了世界。但它的發展更新是需要時間的。科學的發展有點像冰山移動,如果你以一年為單位觀察,你會覺得科技發展得并不快啊。但是如果以10年為單位觀察,你會覺得科技發展簡直是跳躍式的。幾十年后,我相信我們今天所知道的所有分子,未來都能以工業化和自動化的方式制造出來。就好像現在的蘋果手機一樣。

 

余金權:其實上面的問題,我是替臺下的觀眾問的。看看臺上的這些最聰明的大腦是怎么思考的。曉光,你是怎么思考有機化學在未來的地位呢?

 

雷曉光:我覺得有機合成之所以讓人著迷,是因為它能創造新東西,讓你感覺像上帝,你就是造物主。從工業的角度講,有機合成能制造出無限的分子。只有想不到的,沒有做不到的。有了新的分子就能發展出新的功能,比如做出新藥和新材料。這才是驅動科技向前發展的動力。

 

余金權:有哪位要補充的嗎?黃牛?

 

黃牛:我知道你想讓我說AI或者NI(Natural Inteligence)才是新工業革命的代表,但我從來沒這么想過。因為AI只是個工具,電腦工具。它幫助人類,但不會替代人類,只是人類的一部分。有人說AI代表未來,有人說生物科技代表未來。但歸根到底誰在乎呢?最終還是給人用的,沒區別。

 

Floyd:雖然是工具,但這些工具卻很重要。現在這些工具正在融合,進而變得非常重要也非常強大。這些工具正在改變人類社會進程。對我個人來說,我太愛科學了,尤其是跨學科交叉融合。我覺得非常幸運,我的團隊里有化學家、物理學家、生物學家,我最大的挑戰是逼著他們去合作、去融合、去對話、去交換想法。當這個團隊真的融合在一起的時候,會碰撞出非常寶貴的火花,實在太寶貴了。 不同的科學家從不同的角度去解讀同一個事物,真的是個創新的好方法。

 

Phil和我都是化學家,我們倆有相似的地方。我是從化學到生物,現在又回到化學。而Phil是用化學做生物分子。我倆的方法都很有效。我終于可以說,工業革命將會被合成化學和合成生物學驅動,而主導這場革命的人一定是像Phil這樣能制造分子,能把分子和生物學相結合的人。

 

余金權:我這里有兩個例子。大家都知道DNA測序給生命科學帶來了革命性改變。但誰革命性改變了DNA測序?答案是Staudinger。Hermann Staudinger在1921年發明了Staudinger反應,這個反應是發明了DNA測序的工具。生物學家可能不太在乎Staudinger反應,但它卻給生物學帶來了革命。科學研究是很難預測的,Staudinger本人在1953年獲得了諾貝爾獎。但他不是因為Staudinger反應獲獎,而是因為高分子聚合物。

 

第二個例子非常科幻,就是關于分子合成機器。分子合成機器獲得了2016年諾貝爾化學獎,人們都沒想到怎么可能做出一個分子級別的機器出來。要造出這樣的機器要看合成化學能不能造出這樣的分子。我本人和Ben Feringa是好朋友,他因為分子合成機器而獲得諾貝爾獎。上個月我們見了六次面,討論合成和分子合成機器。你猜怎么樣?他想和我合作,我也馬上要去拜訪他,我倆一起討論如何用最新的合成技術做出一臺全新的分子合成機器。誰能想到我作為一個合成化學家有一天能參與制作分子合成機器,也許有一天我能參與改變工業的未來。所以基礎科研真的非常重要。剛剛這個問題其實來自于觀眾,我希望我們今天的討論能夠幫到問這個問題的人。

 

 合成化學發展的瓶頸是什么?

 

余金權:下一個問題,合成化學現在所面臨的最大瓶頸是什么?Phil有什么想法?

 

Phil:我認為選擇性和可預測性可能是有機化學面前最大的麻煩了。因為有機分子的特質性反應我們到現在還不能完全弄懂,導致我們實際得到的結果和想象的不一樣。當然,這個瓶頸也是我們還沒失業的原因吧,如果有機分子完全可被預測。那人工智能的科學家們馬上就會弄個算法出來讓我們全失業。

 

雷曉光:我同意Phil的觀點,我認為最大的挑戰是我們對有機轉換的機制還不夠了解。這讓我們還不能準確預測單個反應的結果。所以有機化學仍然嚴重依賴于做實驗然后等結果。也許有一天物理有機化學能找到一個新的理論幫助準確預測有機化學反應的結果。

還有一個挑戰是找出一個全新的反應。

 

余金權:在場的觀眾有些人沒有化學背景,我來舉個例子幫助大家理解。大家把自己想象成一個建筑工人,你在建造房子。你通過搬動磚塊建造這個房子,因為有地心引力存在,所以你知道這個房子最后會建造成什么樣子。我們化學家也是建筑工人,磚塊是原子,房子是分子。只不過困難的地方在于原子和分子不受地心引力控制,而且原子和分子你也看不見。

 

下一個問題是合成生物學正在跨學科融合,剛剛咱們提到了怎么制造新的分子、新的蛋白等等,但有沒有可能幫助到有機化學的基礎研究呢?這是個很好的問題。

 

Floyd:是很好的問題,答案是一定的。我認為合成生物學代表工業革命的未來,而合成化學家是駕馭合成生物學的人。我不認我們已經對生物和化學兩個學科的知識有了充分了解,我們的知識還沒淵博到可以扮演上帝,讓我們在生物學里想制造什么分子就造什么分子,想要什么功能就有什么功能。我說的不只是做藥或者做蛋白,我說的是做任何新東西。

 

陳鵬:Floyd的研究在更廣的范圍內定義了人造生命,他是從人造細胞開始的。而有機化學是這一發展的基礎,在發展的過程中是伴隨著新發現的。在此過程中,你對生命,對細胞的不同部分會有更深入的了解。今天我們講的所有學術問題遵循的都是化學規則,原子、分子、超級分子。我拜訪過的所有的化學生物實驗室都有有機模塊,他們都需要有機化學家幫助推動遇到的瓶頸,合成生物學需要有機化學家的智慧。

 

 AI和化學的關系

 

余金權:這個問題我相信大家都會有興趣。AI對于有機化學以及醫藥研發有什么意義。我先問問黃牛。

 

黃牛:首先我不是AI領域的專家,我和AI相處了只有一年多時間。但我非常確定我對人工智能方面的科學非常了解。我的學術背景是物理,所以我對原子、分子、電子方面的知識更加了解。在我把AI引入我的研究之前,我們做研究比如生物方面研究的時候,遵守的多是物理準則,比如分子機制、量子機制。但是問題是,如果我們要做高精度的物理計算,比如用量子機制研究蛋白,這是不可能的。然后我們就開始思考,如果我們沒有能做此類工作的高能計算機,那怎么辦?所以我們開始用數學的思維思考問題,也就是AI。這在物理領域其實是一種突破,我們不再局限于量子機制計算,我們用數據訓練出一個AI模型,讓它來幫我們研究。(余金權:所以我們不會失業的。) 不會的,放心吧。

 

Phil:我不認為AI是個威脅。這就好像司機在開車的時候愿意打開定速巡航,AI讓生活更輕松。我以前在學校寫論文的時候,整天住在圖書館里查資料。現在你可以谷歌,有各種各樣的學術數據庫,讓你找資料更方便。有一天當AI發展的足夠好了,它就能在已知信息的基礎上幫你做預測,你的生活和工作會更輕松。但是創新的事情仍然是你在做。所以,AI是好的,來吧。

 

Floyd:有人認同AI,有人不認同。但我想討論的是,AI和創新并不是完全相容的,有些時候改變事物走向的往往是一些細微的方面,我不確定這些事情適用于大數據、人工智能。所以創新還是人類的事情。

  

余金權:我們很需要你這樣刺激性的觀點。最后,既然我們的講座叫理解未來。那就請各位簡短的暢想一下未來。

 

Phil:等我退休的時候,那時的我們看待今天的有機合成化學,也許就和我們現在看待五十年的和計算機一樣。

 

余金權:你退休確實是未來的事,好吧,而且是遙遠的未來。

 

Floyd:合成化學和生物學有一天會融合成一體。

 

陳鵬:我對AI的期望很高,希望有一天AI和合成生物學高度融合。

 

黃牛:我想(大家對AI的態度)是會更理性吧。

 

雷曉光:我覺得有機合成和合成生物學未來會在某些方面融合。因為我覺得兩個學科可以產生更大的影響或者協同效應。

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本文經“未來論壇( ID:futureforum)”授權轉載


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