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Angew: 基于配位不飽和Fe(III)的可激活探針用于增強MRI和腫瘤治療

來源(化學加(ID:tryingchem))   2019-06-24
導讀:中科院化學研究所高明遠、侯毅課題組研制了一種基于配位不飽和Fe(III)的納米探針。由于精細地引入了不飽和配位結構,納米探針中的Fe(III)只能在腫瘤微環境中釋放,以響應微酸性pH值,并作為光熱劑。該納米探針具有無配體靶向腫瘤的能力、可激活的磁共振成像(MRI)性能以及對體內腫瘤有效的治療效果。這項成果有利于開發外源性Fe(III) 類藥物治療癌癥的新方法。該成果發表于Angew . Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/ange.201904880)

鐵是人體必需的元素,鐵離子在多種代謝過程中發揮著重要作用。Fe(III)也與腫瘤的惡性行為密切相關。鐵穩態影響巨噬細胞分化和極化,抑制或促進腫瘤生長。鐵離子還能夠誘導產生活性氧(ROS,過量的的鐵離子會上調ROS,導致癌細胞死亡,即鐵死亡。這種腫瘤抑制效果為外源性Fe(III)用于腫瘤治療提供了可能性。除了在抗癌癥上的應用,Fe(III)還能用于MRI。因此,進行精細設計,獲得適合于腫瘤微環境釋放Fe(III)的可激活探針,以增強MRI提高腫瘤的治療效果十分必要。

中科院化學研究所高明遠、侯毅課題組研制了一種基于配位不飽和Fe(III)的納米探針用于增強MRI提高腫瘤治療效果。由于Fe(III)具有復雜和多重的功能,因此必須對Fe(III)的釋放進行仔細的監測。為此,采用上轉換納米顆粒(UCNP)作為GA-Fe(III)絡合物生長的核心,所得探針記為[email protected](III)

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1. [email protected](III)探針在MRI上的激活功能及其涉及多個通路的治療功能(圖片來源:Angew . Chem. Int. Ed.

經靜脈注射后,納米探針與轉鐵蛋白結合,增強腫瘤靶向性,通過受損血管,在腫瘤區域積聚。一旦通過轉鐵蛋白受體介導被腫瘤攝取,配位不飽和的探針外殼就會被低腫瘤微環境pH激活,因此Fe(III)離子的d-電子自旋方向被重新排列,從而增強了MRIT1效應。釋放的Fe(III)也可以通過上調ROS加速腫瘤細胞的死亡,而探針表面殘留的GA-Fe(III)在激光照射下作為加熱中心用于光熱治療(PTT)。同時,通過比較UCNP不同發射線在體內的衰減情況,光學監測Fe(III)的釋放過程。因此,高明遠、侯毅課題組設計的納米探針集成了可激活的磁共振成像能力,Fe(III)的治療功能和GA-Fe(III)PTT效應

[email protected](III)納米探針的電鏡結果顯示GA-Fe(III)絡合物表面有效地提高了UCNPs的粒徑,而動態光散射(DLS)數據進一步證實了GA-Fe(III)絡合物涂層的均勻性。此外,紅外光譜也證實了[email protected](III)的結構。在驗證[email protected](III)探針的結構之后,作者對酸性環境有利于釋放Fe(III)進行了研究。電鏡結果顯示,酸性條件下納米顆粒表面粗糙。這恰好說明了Fe(III)的釋放。紫外吸收表明UCNPs是酸性依賴的。

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2. [email protected](III)探針和pH觸發的Fe(III)釋放(圖片來源:Angew . Chem. Int. Ed.

無論是成像還是治療,腫瘤特異性靶向能力都是非常需要的。共聚焦熒光顯微鏡圖像表明[email protected](III)探針對腫瘤細胞有非常好的特異性親和力。進一步結果表明,之所以有這種特異親和力,是因為U[email protected](III)探針能夠從血清中吸收不飽和轉鐵蛋白(uTf)。理想的腫瘤靶向治療藥物應該對腫瘤細胞有毒,但對正常組織無毒或低毒。因此,作者進行了MTT試驗,結果表明[email protected](III)探針對癌細胞有很強的細胞毒性,配位不飽和Fe(III)具有誘導鐵中毒的能力。鐵中毒是由于過量攝取鐵離子而導致細胞內ROS水平升高,從而破壞細胞器。ROS共聚焦成像顯示[email protected](III)處理的細胞ROS水平升高。

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3. [email protected](III)探針的靶向性,毒性,和ROS的影響(圖片來源:Angew . Chem. Int. Ed.

隨后,作者以LS180人結直腸癌異種移植BALB/c裸鼠為動物模型,進行MR成像研究。結果表明經尾靜脈注射的[email protected](III)探針在體內具有明顯的腫瘤靶向性。通過475 nm802 nm兩種通道記錄的UCL信號非常可靠,可以用于光學監測體內Fe 3+的釋放,甚至可以根據I475 /I802繪制Fe3+的釋放圖譜。

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4體內腫瘤的MR和上轉換發光成像(圖片來源:Angew . Chem. Int. Ed.

基于MRUCL成像的研究結果,作者進一步研究了[email protected](III)探針對腫瘤的綜合治療效果。結果清楚地表明,與接受PBS和紫杉醇(PTX)治療的對照組相比,[email protected](III)探針具有明顯的腫瘤抑制作用。

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5. [email protected](III)探針的治療效果(圖片來源:Angew . Chem. Int. Ed.

總結:中科院化學研究所高明遠、侯毅課題組基于腫瘤微環境pH觸發的Fe3+釋放,制備了一種可激活的MR成像探針,用于增強MRI和腫瘤治療。在該研究中,反鐵磁耦合的引入使得可以通過pH引發的Fe-O-Fe結構的破壞和Fe3+的釋放來提高T1成像效果;而配位不飽和鐵(III)引入后形成的絡合物,很好地調節了Fe3+的釋放動力學從而增強體內腫瘤的MR成像UCNPs作為探針載體,使非侵入性監測Fe3+的釋放成為可能。總之,基于配位不飽和Fe(III)的可激活探針,它可能對腫瘤的敏感成像和有效治療有用,而探針的精細設計為監測外源性Fe3+在治療診斷應用中的釋放提供了一個新的平臺。

撰稿人:犟子柳


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